"Poisoned Arrow" Mengalahkan Bakteri Resisten Antibiotik

Antibiotik mekanisme ganda membunuh bakteri Gram-negatif dan menghindari resistensi obat.

Racun itu mematikan semua dengan sendirinya - seperti halnya panah - tetapi kombinasi mereka lebih besar dari jumlah bagian mereka. Senjata yang secara serentak menyerang dari dalam dan luar dapat menjatuhkan bahkan lawan terkuat, dari E. coli ke MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus).

Sebuah tim peneliti Princeton melaporkan hari ini di jurnal Cell bahwa mereka telah menemukan senyawa, SCH-79797, yang secara bersamaan dapat menusuk dinding bakteri dan menghancurkan folat di dalam sel mereka - sekaligus kebal terhadap resistensi antibiotik.

Infeksi bakteri datang dalam dua rasa - Gram-positif dan Gram-negatif - dinamai untuk ilmuwan yang menemukan cara membedakannya. Perbedaan utama adalah bahwa bakteri Gram-negatif dilapisi dengan lapisan luar yang menghilangkan sebagian besar antibiotik. Faktanya, tidak ada kelas baru obat-obatan pembunuh Gram-negatif telah masuk ke pasar dalam hampir 30 tahun.

"Ini adalah antibiotik pertama yang dapat menargetkan Gram-positif dan Gram-negatif tanpa perlawanan," kata Zemer Gitai, Profesor Biologi Princeton Edwin Grant Conklin dan penulis senior di koran. "Dari sudut pandang 'Mengapa ini berguna', itulah intinya. Tetapi yang paling kami sukai sebagai ilmuwan adalah sesuatu yang telah kami temukan tentang bagaimana antibiotik ini bekerja - menyerang melalui dua mekanisme berbeda dalam satu molekul - bahwa kami adalah berharap dapat digeneralisasikan, mengarah pada antibiotik yang lebih baik - dan jenis antibiotik baru - di masa depan. "

Kelemahan terbesar dari antibiotik adalah bahwa bakteri berevolusi dengan cepat untuk melawannya, tetapi tim Princeton menemukan bahwa bahkan dengan upaya yang luar biasa, mereka tidak dapat menghasilkan resistensi terhadap senyawa ini. "Ini benar-benar menjanjikan, itulah mengapa kami menyebut turunan senyawa itu 'Irresistin,'" kata Gitai.

Ini adalah cawan suci dari penelitian antibiotik: antibiotik yang efektif melawan penyakit dan kebal terhadap resistensi sementara aman pada manusia (tidak seperti menggosok alkohol atau pemutih, yang sangat fatal bagi sel manusia dan sel bakteri).

Untuk seorang peneliti antibiotik, ini seperti menemukan formula untuk mengubah timbal menjadi emas, atau mengendarai unicorn - sesuatu yang semua orang inginkan tetapi tidak ada yang benar-benar percaya ada, kata James Martin, Ph.D. 2019. lulusan yang menghabiskan sebagian besar karir lulusannya bekerja di kompleks ini. "Tantangan pertama saya adalah meyakinkan laboratorium bahwa itu benar," katanya.

Tapi tak tertahankan adalah pedang bermata dua. Penelitian antibiotik khas melibatkan menemukan molekul yang dapat membunuh bakteri, membiakkan beberapa generasi sampai bakteri mengembangkan resistensi terhadapnya, melihat bagaimana tepatnya resistensi itu beroperasi, dan menggunakannya untuk merekayasa balik bagaimana molekul bekerja di tempat pertama.

Tetapi karena SCH-79797 tidak dapat ditolak, para peneliti tidak memiliki apa pun untuk merekayasa balik.

"Ini adalah prestasi teknis yang nyata," kata Gitai. "Tidak ada resistensi yang merupakan nilai tambah dari sisi penggunaan, tetapi merupakan tantangan dari sisi ilmiah."

Tim peneliti memiliki dua tantangan teknis besar: Mencoba membuktikan yang negatif - bahwa tidak ada yang dapat menahan SCH-79797 - dan kemudian mencari tahu bagaimana senyawa bekerja.

Untuk membuktikan ketahanannya terhadap perlawanan, Martin mencoba berbagai metode dan tes yang tak ada habisnya, tidak ada yang mengungkapkan partikel perlawanan terhadap senyawa SCH. Akhirnya, dia mencoba kekuatan kasar: selama 25 hari, dia "secara berangsur-angsur" menggunakannya, yang berarti bahwa dia memaparkan bakteri pada obat itu berulang-ulang. Karena bakteri membutuhkan waktu sekitar 20 menit per generasi, kuman memiliki jutaan peluang untuk mengembangkan resistensi - tetapi mereka tidak. Untuk memeriksa metodenya, tim ini juga menularkan antibiotik lain (novobiocin, trimethoprim, nisin dan gentamicin) secara serial dan dengan cepat menimbulkan resistensi terhadap mereka.

Membuktikan negatif secara teknis tidak mungkin, jadi para peneliti menggunakan frasa seperti "frekuensi resistansi rendah tidak terdeteksi" dan "tidak ada resistansi terdeteksi," tetapi kesimpulannya adalah bahwa SCH-79797 tidak dapat ditolak - maka nama yang mereka berikan pada senyawa turunannya, Irresistin .

Mereka juga mencoba menggunakannya terhadap spesies bakteri yang dikenal karena resistensi antibiotiknya, termasuk Neisseria gonorrhoeae, yang termasuk dalam daftar 5 besar ancaman mendesak yang diterbitkan oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit.

"Gonore menimbulkan masalah besar sehubungan dengan resistensi multi-obat," kata Gitai. "Kami kehabisan obat untuk gonore. Dengan infeksi yang paling umum, obat generik jadul masih berfungsi. Ketika saya menderita radang tenggorokan dua tahun lalu, saya diberi penisilin-G - penisilin ditemukan pada tahun 1928! Tetapi untuk N. gonorrhoeae, strain standar yang beredar di kampus-kampus adalah sangat tahan terhadap obat, yang dulunya merupakan garis pertahanan terakhir, obat darurat kaca untuk Neisseria, sekarang menjadi garis depan standar perawatan, dan benar-benar tidak ada cadangan cadangan lagi. Itu sebabnya yang satu ini sangat penting dan menarik yang bisa kita sembuhkan. "

Para peneliti bahkan mendapatkan sampel strain N. gonorrhoeae yang paling kebal dari lemari besi Organisasi Kesehatan Dunia - strain yang kebal terhadap setiap antibiotik yang dikenal - dan "Joe menunjukkan bahwa lelaki kita masih membunuh jenis ini," Gitai kata, merujuk pada Joseph Sheehan, rekan penulis pertama di kertas dan manajer lab untuk Lab Gitai. "Kami sangat gembira tentang itu."

Panah Berujung Racun

Tanpa perlawanan terhadap rekayasa balik, para peneliti menghabiskan waktu bertahun-tahun untuk mencoba menentukan bagaimana molekul membunuh bakteri, menggunakan sejumlah besar pendekatan, dari teknik klasik yang telah ada sejak penemuan penisilin hingga teknologi mutakhir.

Martin menyebutnya pendekatan "segalanya kecuali wastafel dapur", dan akhirnya terungkap bahwa SCH-79797 menggunakan dua mekanisme berbeda dalam satu molekul, seperti panah yang dilapisi racun.

"Panah itu harus tajam untuk memasukkan racun, tetapi racun itu juga harus membunuh sendiri," kata Benjamin Bratton, seorang sarjana peneliti bidang biologi molekuler dan seorang dosen di Institut Lewis Sigler untuk Integrative Genomics, yang adalah co-first-author lainnya.

Anak panah itu menargetkan membran luar - menembus bahkan melalui lapisan tebal bakteri Gram-negatif - sementara racun merobek folat, blok pembangun dasar RNA dan DNA. Para peneliti terkejut menemukan bahwa kedua mekanisme beroperasi secara sinergis, menggabungkan menjadi lebih dari sejumlah bagian mereka.

"Jika Anda hanya mengambil dua bagian - ada obat yang tersedia secara komersial yang dapat menyerang salah satu dari dua jalur - dan Anda hanya membuangnya ke panci yang sama, yang tidak membunuh seefektif molekul kita, yang telah mereka gabungkan bersama di tubuh yang sama, "kata Bratton.

Ada satu masalah: SCH-79797 yang asli membunuh sel manusia dan sel bakteri pada tingkat yang kira-kira sama, artinya sebagai obat, obat itu berisiko membunuh pasien sebelum membunuh infeksi. Derivatif Irresistin-16 menetapkan itu. Ini hampir 1.000 kali lebih kuat melawan bakteri daripada sel manusia, menjadikannya antibiotik yang menjanjikan. Sebagai konfirmasi akhir, para peneliti menunjukkan bahwa mereka dapat menggunakan Irresistin-16 untuk menyembuhkan tikus yang terinfeksi N. gonorrhoeae.

Harapan Baru

Paradigma panah beracun ini dapat merevolusi pengembangan antibiotik, kata KC Huang, seorang profesor bioteknologi dan mikrobiologi dan imunologi di Universitas Stanford yang tidak terlibat dalam penelitian ini.

"Hal yang tidak dapat dilebih-lebihkan adalah bahwa penelitian antibiotik telah terhenti selama beberapa dekade," kata Huang. "Jarang menemukan bidang ilmiah yang dipelajari dengan sangat baik namun membutuhkan energi baru."

Panah beracun, sinergi antara dua mekanisme serangan bakteri, "dapat memberikan hal itu," kata Huang, yang merupakan peneliti postdoctoral di Princeton dari 2004 hingga 2008. "Senyawa ini sudah sangat berguna dengan sendirinya, tetapi juga, orang dapat mulailah mendesain senyawa baru yang terinspirasi oleh ini. Itulah yang membuat karya ini begitu menarik. "

Secara khusus, masing-masing dari dua mekanisme - panah dan racun - proses target yang ada pada bakteri dan sel mamalia. Folat sangat penting bagi mamalia (itulah sebabnya wanita hamil diminta mengonsumsi asam folat), dan tentu saja bakteri dan sel mamalia memiliki membran. "Ini memberi kita banyak harapan, karena ada seluruh kelas target yang sebagian besar orang abaikan karena mereka berpikir, 'Oh, aku tidak bisa menargetkan itu, karena dengan begitu aku hanya akan membunuh manusia juga,'" kata Gitai .

"Sebuah studi seperti ini mengatakan bahwa kita dapat kembali dan mengunjungi kembali apa yang kita pikir sebagai batasan pada pengembangan antibiotik baru," kata Huang. "Dari sudut pandang masyarakat, fantastis memiliki harapan baru untuk masa depan."

(Materials provided by Princeton University)

***
Solo, Senin, 8 Juni 2020. 9:42 pm
'salam sehat penuh cinta'
Suko Waspodo
antologi puisi suko